Talidomide, identificato il meccanismo molecolare

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La ricerca sugli effetti farmacologici terapeutici e sugli effetti collaterali di un farmaco non si conclude con l’immissione in commercio del prodotto finito, ma la sua efficacia e la sua tossicità sono tenute costantemente sotto controllo tramite la farmacovigilanza.

Un esempio di non poca importanza è il ritiro dal commercio di un noto farmaco, la Talidomide (ovvero il Contergan) che fu venduto negli anni cinquanta e sessanta come sedativo, anti-emetico e ipnotico, rivolto in particolar modo alle donne in gravidanza. Il principale effetto collaterale erano gli arti focomelici, ovvero la grave malformazione che colpiva i neonati per cui gli arti superiori e/o inferiori non erano sviluppati in parte o in toto.

In seguito alla notizia diffusasi nel 1961, che confermava le deformazioni orribili nei neonati che hanno colpito circa 10.000 bambini in tutto il mondo, fu tolto dal commercio. Fino ad oggi, più di 2.000 vittime in tutto il mondo vivono ancora con le conseguenze di questa tragedia.

I ricercatori della Technical University di Monaco (TUM) hanno finalmente identificato il meccanismo molecolare del farmaco Talidomide ed hanno scoperto che malformazioni ed effetti anti-cancro hanno un meccanismo comune.

All’interno delle cellule, una proteina detta “cereblon” di solito si lega alle proteine CD147 e MCT1. Queste due proteine intervengono tipicamente nella costruzione del sangue e delle cellule immunitarie e tra le altre cose, promuovono la proliferazione, il metabolismo e la formazione di nuovi vasi sanguigni. In tumori come il mieloma multiplo, le cellule tumorali contengono elevati livelli di CD147 e MCT1.

Altri gruppi di ricerca avevano precedentemente stabilito che cereblon svolge un ruolo importante nella funzione dei farmaci immunomodulatori. Tuttavia, i dettagli esatti su come cereblon media gli effetti di IMiD (farmaci immunomodulatori) sono stati elaborati solo ora dal Prof. Bassermann e dal suo team.

Tale scoperta è di notevole importanza nel trattamento del cancro in quanto molte sostanze sono già in uso in alcune moderne terapie anticancro.

In seguito alla ricerca sui meccanismi teratogenici di questo farmaco, sono state individuate due sostanze che in particolare posseggono un azione anti-neoplastica, e dunque sono state approvate per il trattamento del cancro. Pur mostrando forte potenziale anti-tumorale, hanno meno effetti collaterali rispetto al Talidomide, ma nonostante questo, possono ancora causare gravi difetti alla nascita e non devono essere assunte durante la gravidanza.

Talidomide, Lenalidomide e Pomalidomide sono anche noti come “farmaci immunomodulatori” (IMiDs). Il loro nome deriva dalla loro capacità di modificare la risposta immunitaria del corpo. Il Professor Florian Bassermann del Dipartimento di Medicina Interna III della University Hospital TUM che è anche Principle Investigator of the German Consortium for Translational Cancer Research (DKTK) e il suo team, hanno studiato il meccanismo molecolare alla base di questi farmaci.

I meccanismi sono identici”, spiega il Prof. Bassermann. L’ inattivazione specifica del complesso proteico ha causato gli stessi difetti di nascita osservati dopo il trattamento con Talidomide. Senza queste due proteine, i vasi sanguigni non possono svilupparsi correttamente. Ciò conferma l’ipotesi prevalente che le tipiche deformità Contergan indotta nei neonati sono legate alla formazione ridotta e anormale di nuovi vasi sanguigni”.

Le conseguenze cliniche dirette si possono trarre dalla piena correlazione tra efficacia clinica del trattamento IMiD con gli effetti molecolari osservati.La scomparsa del complesso proteina potrebbe essere osservata solo in pazienti che avevano risposto bene a questo tipo di trattamento,” dice Florian Bassermann. ” Questo potrebbe essere utile nella valutazione della risposta di un paziente prima di iniziare il trattamento vero e proprio: un campione di cellule tumorali del paziente potrebbe essere messo in coltura e trattato con IMiD. Se queste cellule dimostrano l’inattivazione del complesso proteico, il paziente potrà beneficiare dal trattamento IMiD, con successo”.

I risultati di questo recente studio giustificano anche nuove terapie tumorali senza IMiD. Il complesso proteico è un bersaglio particolarmente attraente per il trattamento del tumore, in quanto si trova principalmente sulla superficie delle cellule e si collega virtualmente dall’interno verso l’esterno della cellula. Pertanto, si può facilmente inattivare il complesso proteico utilizzando specifici anticorpi e altri farmaci, una possibilità che è attualmente in fase di studio dal Prof. Bassermann e dalla sua squadra.

Umberto Celardo

 

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Nato a Napoli, nel 1993.Nutre sin dall'inzio interesse per le materie scientifiche, quali in particolare: l'anatomia, la biologia e la chimica. Oltre all'interesse per la pallanuoto, diventata poi una grande passione. Nel tempo ha accresciuto sempre più la fame di conoscenza per la chimica farmaceutica, indirizzo nel quale si sta laureando.

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